Bộ phim kể về hành trình của Ethan - một cựu chiến binh đi tìm lại đứa cháu gái bị người da đỏ bắt đi sau khi tàn sát gia đình anh trai ông. Đồng hành với Ethan là chàng trai trẻ Martin, một chàng trai tốt bụng đã hi sinh tình yêu của mình để lên đường đi tìm em gái nuôi.
Cuộc hành trình dài hơn họ nghĩ rất nhiều. Trải qua nhiều năm rong ruổi trên đường, cuối cùng họ cũng tìm được cô bé, lúc này đã là một thiếu nữ trưởng thành, sống theo nếp sống của người da đỏ. Thay vì cảm thấy yêu thương đứa cháu gái, Ethan lại thấy căm thù khi cô bé đã phần nào trở thành một cô gái da đỏ thực thụ và ông có ý định giết cô. Tuy nhiên, tình máu mủ ruột thịt trỗi dậy và ông đã quyết định cứu cô trở về.
Tuy không đạt giải Oscar nào, nhưng bộ phim Cuộc tìm kiếm được coi là một trong những bộ phim về đề tài miền Tây xuất sắc nhất mọi thời đại.